Mechanizmy działania darinaparsyny organicznego związku arsenowego o działaniu przeciwnowotworowym

Trójtlenek arsenu (ATO) stanowi skuteczne leczenie ostrej białaczki promielocytowej (APL), jednak inne nowotwory wykazują jedynie umiarkowaną wrażliwość na ATO w dawkach możliwych do zastosowania klinicznie. Ponadto komórki APL mogą rozwinąć oporność na ATO. Darinaparsyna (S-dimetyloarsino-GSH; Dar) jest silniejszym środkiem arsenowym wywołującym apoptozę niż ATO w różnych modelach nowotworowych. Jego maksymalna tolerowana dawka jest również 35-krotnie wyższa niż w przypadku ATO. Dar gromadzi się w komórce w większym stopniu niż ATO, co doprowadziło do postawienia hipotezy, że import Daru może przyczyniać się do jego zwiększonej skuteczności. Stwierdziliśmy, że Dar ulega transformacji poza komórką i jest importowany za pośrednictwem systemów transportu cystyny/cysteiny. Postawiliśmy również hipotezę, że zwiększona cytotoksyczność Daru może wynikać ze zmniejszonej odpowiedzi cytoprotekcyjnej. Stwierdziliśmy, że brak aktywacji HO-1 jest częściowo odpowiedzialny za wzmocnione właściwości przeciwnowotworowe Dar. Komórki reagują na związki arsenowe poprzez zwiększenie wychwytu cystyny i ekspresji HO-1, co prowadzi do ochrony przed ATO, ale także do nadwrażliwości na Dar. Niniejsza praca obejmuje wiele aspektów współczesnej farmakologii molekularnej i onkologii eksperymentalnej i powinna stanowić inspirację dla przyszłych wysiłków zmierzających do opracowania leków przeciwnowotworowych na bazie arsenu.