Meccanismi d’azione della darinaparsina, un composto organico a base di arsenico con proprietà antitumorali

Il triossido di arsenico (ATO) è un trattamento efficace per la leucemia promielocitica acuta (APL), ma altri tumori rimangono moderatamente sensibili all’ATO alle dosi clinicamente applicabili. Inoltre, le cellule dell’APL possono sviluppare resistenza all’ATO. La darinaparsina (S-dimetilarsino-GSH; Dar) è un composto arsenicale induttore di apoptosi più potente dell’ATO in vari modelli tumorali. Presenta inoltre una dose massima tollerata 35 volte superiore a quella dell’ATO. La Dar si accumula nella cellula in misura maggiore rispetto all’ATO, il che ha portato a ipotizzare che l’importazione della Dar possa contribuire alla sua maggiore efficacia. Abbiamo scoperto che la Dar viene trasformata a livello extracellulare e importata attraverso i sistemi di importazione della cistina/cisteina. Abbiamo inoltre ipotizzato che la maggiore citotossicità della Dar possa essere dovuta a una ridotta risposta citoprotettiva. Abbiamo scoperto che la mancata attivazione dell’HO-1 è in parte responsabile delle proprietà antitumorali potenziate del Dar. Le cellule rispondono ai composti arsenicali aumentando l’assorbimento di cistina e l’espressione dell’HO-1, il che porta a una protezione contro l’ATO ma a un’ipersensibilità al Dar. Questo lavoro abbraccia molti aspetti della moderna farmacologia molecolare e dell’oncologia sperimentale e dovrebbe ispirare futuri sforzi volti alla progettazione di farmaci antitumorali a base di arsenico.