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Dans cette étude, une approche intégrée combinant des méthodes 2D-QSPR, 3D-QSPR, Monte Carlo et apprentissage automatique a été déployée pour modéliser la relation structure-odeur de 78 composés odorants dérivés de la 1,4-pyrazine, dans le but de guider rationnellement la conception de nouveaux arômes à usage alimentaire. Les modèles 2D-QSPR, en particulier HQSPR/BC, ont présenté une excellente qualité d’ajustement avec un Q²_LOO = 0,832 et un R² = 0,916. Du côté des modèles 3D-QSPR, CoMSIA/SEH a fourni des performances robustes (Q² = 0,624 ; R²_CV = 0,590 ; R²_nonCV = 0,932 ; R²_bootstrap = 0,963), tandis que le modèle Topomer CoMFA/SE a obtenu R²_training = 0,899 et R²_test = 0,916, démontrant sa bonne capacité de généralisation. En parallèle, la méthode Monte Carlo, appliquée à des descripteurs SMILES optimisés, a permis de générer un modèle TF2 fiable, avec R²_entrainement = 0,957 et R²_test = 0,834, évalué à l’aide des indices d’idéalité et de contradiction de la corrélation. Par ailleurs, plusieurs algorithmes de machine learning ont été testés, et les meilleurs résultats ont été obtenus avec les modèles Extra Trees (ET), Random Forest (RF) et Bagging (Bag), qui ont démontré une excellente capacité prédictive sur les données de test, avec respectivement R² = 0,814, 0,802 et 0,784, accompagnés de faibles erreurs RMSE de 0,816, 0,841 et 0,878. Ces modèles ont surpassé d’autres approches comme XGBoost, LightGBM ou Decision Tree, souvent sujets à un surapprentissage ou à une dispersion élevée en test. L’ensemble de ces modèles a permis la conception rationnelle de 36 nouvelles molécules odorantes, dont les niveaux d’activité ont été prédits. Ces composés ont ensuite été évalués par docking moléculaire vis-à-vis de la Porcine Odorant Binding Protein (pOBP), utilisant la 2-isobutyl-3-méthoxypyrazine comme ligand de référence, suivis d’analyses ADME/Tox pour estimer leur profil pharmacocinétique et de simulations de dynamique moléculaire pour vérifier la stabilité des complexes ligand-récepteur. Ces résultats fournissent une base solide et innovante pour la découverte de nouvelles entités odorantes à valeur ajoutée, combinant sélectivité, stabilité et propriétés.
